Las pruebas de presencia humana más antiguas del actual territorio de Extremadura datan del periodo Paleolítico Inferior. En los yacimientos (en su mayoría superficiales) se han hallado herramientas toscas de cuarcita y, en menor medida, de granito, pero no se han encontrado restos de cadáveres humanos. La técnica usada para construir las herramientas consistía en golpear la piedra con un percutor de piedra o cuerna hasta conseguir filos, puntas, muescas, hachas, picos… Los restos más antiguos se corresponden con la fase media del periodo Achelense.
Los yacimientos más antiguos están cerca de donde hay piedra adecuada para tallar y construir, pues, las herramientas y útiles. Además se encuentran cerca de los ríos y de los grandes afluentes. Las áreas de más concentración de yacimientos del periodo Achelense son: alrededores de Mérida (río Guadiana), río Zújar, pantano de Valdecañas, río Alagón, Jerte y El Sartalejo. Los instrumentos más destacados de esta época son el bifaz, el hendedor y el pico triédrico.
En cuanto al paleolítico medio se puede decir que se han recogido muy pocos restos en esta región. Todos ellos son del periodo Musteriense. Se construyeron con la técnica mediante la cual calculaban el tamaño del instrumento antes de extraer de la piedra matriz un fragmento adecuado al instrumento que pretendían fabricar. Los útiles más característicos eran las raederas, denticulados y puntas. Todos ellos son menos pesados, menos toscos, construidos con una tecnología más avanzada que los del Paleolítico Inferior. Los lugares donde se encuentran yacimientos del periodo Musteriense se corresponden con los del periodo Achelense, es decir, cerca de los ríos. Sin embargo, también se han hallado restos en zonas bajas y medias de sierras en Badajoz, lo que evidencia un mayor control territorial, una mayor capacidad de habitar ciertos lugares y conseguir caza, alimento y trabajo en ellos.
Por lo que se refiere al Paleolítico Superior, es durante esta era aparece el Homo sapiens sapiens (el hombre actual) sobre la faz de la Tierra. En esta época fueron hechos los grabados y pinturas de la cueva de Maltravieso, santuario del arte cuaternario, y de las Minas de Castañar de Ibor. Todas son de estilo Magdaleniense. En la cueva de Maltravieso, se encuentran grabados de la silueta de una cierva, varios triángulos y otras figuras geométricas. Sobre todo se han encontrado más de 30 manos pintadas en negativo y sin dedo meñique la mayoría de ellas.
Aunque son muy pocos los datos que se conocen sobre el Epipaleolítico en la actual región de Extremadura, el Neolítico trajo algunas modificaciones en la subsistencia de las comunidades humanas que habitan la región. Las más importantes son la introducción de la ganadería y la agricultura, que se incorporan a las actividades de caza y recolección ya existentes. En cuanto a la tecnología se refiere, la incorporación más importante es la de la cerámica que permitirá el almacenamiento de los excedentes agrícolas.
En la actualidad los estudios más recientes consideran que el Neolítico en Extremadura comenzó en la transición del VI al V milenio a.C. Se supera así el concepto de Neolítico Tardío que algunos autores habían empleado, creyendo que la aparición de la agricultura habría sido mucho más tardía en esta zona de España. Del Neolítico Antiguo los yacimientos más representativos son la cueva de la Charneca (Oliva de Mérida), el Cerro de la Horca (Plasenzuela), Cueva de Boquique (Plasencia), la cueva de El Conejar (Cáceres) y Los Barruecos (Malpartida de Cáceres). De este último yacimiento proceden las evidencias de agricultura más antiguas de la región, que fueron datadas a finales del VI milenio a.C.
Los indicios de domesticación animal son débiles, pero puede suponerse que la domesticación animal es contemporánea a la introducción de la agricultura. En estos yacimientos se han encontrado cerámicas decoradas, sobre todo la variedad conocida como «boquique», por haberse documentado por primera vez en esta cueva de Plasencia.
A partir del Neolítico Medio, comienzos del V milenio a.C., se produce la proliferación del megalitismo en la región. Existen pocos poblados conocidos de esta época, tan sólo algunos datos del yacimiento de Los Barruecos. El fenómeno megalítico es en cambio bien conocido, pues existen grandes concentraciones de dólmenes en diversas comarcas de la región. Conjuntos de este tipo de sepulcros megalíticos pueden encontrarse en Valencia de Alcántara, Cedillo, Santiago de Alcántara o Barcarrota, por no citar ejemplares aislados de gran interés como el gran dolmen de Lácara. Aun así hay que decir que este fenómeno tiene una gran perduración en el tiempo, perdurando hasta los inicios de la Edad del Bronce. Los enterramientos de esta fase suelen caracterizarse por microlitos de sílex, cerámicas lisas y algunos ídolos placa.
El Neolítico Final es mejor conocido en las márgenes del Guadiana, con yacimientos como los de Araya o El Lobo, entre otros a los que añadiríamos el de Los Caños de Zafra recientemente. Se desarrolla a partir del 3500 a. C. y sentará las bases para la aparición del Calcolítico, a partir del III milenio a.C. Estos poblados tienen una verdadera vocación agrícola y ganadera. Su situación, próxima a tierras fértiles, suele ser en suaves lomas próximas a cauces de ríos. Las cerámicas se caracterizan por ser prácticamente lisas, con escasas decoraciones y formas simples. La cerámica más indicativa es la «cazuela carenada», que aparece corrientemente en los yacimientos de todo el Suroeste peninsular, demostrando la integración de Extremadura dentro de una dinámica cultural común caracterizada por el incremento demográfico y el afianzamiento, cada vez más claro, de la agricultura y la ganadería.
Durante el Calcolítico o Edad de Cobre, las comunidades humanas prehistóricas realizan avances en la explotación agropecuaria del medio, se desarrolla la metalurgia con el inicio de la transformación del cobre hacia el III milenio a.C en Castillejo. Se produce un desarrollo de la complejidad social tanto estructural como ideológicamente: hay desigualdad de roles y de bienes.
En cuanto al periodo que conocemos como prerromano, los pueblos más importantes que habitaron Extremadura se encontraron los vettones (Vettoni), que habitaron las actuales provincias de Cáceres (norte) y Salamanca, la provincia de Ávila y parte de la de Toledo. Los lusitanos (Lusitani) (los más arquetípicos de Extremadura), que se extendían por casi la totalidad de la actual Extremadura y centro de Portugal, pueblos pastores dedicados al pillaje y la guerra; cabe destacar la imagen del líder lusitano Viriato y su resistencia férrea frente a los romanos. Situados al sur, próximos al Guadalquivir, se encontraban los célticos (Celtici), eran principalmente urbanos y ofrecieron poca resistencia a las tropas romanas, por lo que no fueron obstáculo para el avance de éstas.
Con la llegada de Roma, La tierra de esta confederación lusitana sufrió una romanización completa y profunda. El grado de romanización alcanzado y la extensión de la provincia Ulterior aconsejaban un gobierno aparte, formándose la Lusitania en provincia aparte en tiempos de Augusto (s. II a C.). La provincia de Lusitania acogía gran parte de Extremadura, y Portugal central.
Se construyeron numerosas vías de comunicación (calzadas), grandes urbes, destacando Emerita Augusta, fundada en el 25 a. C., ciudad muy significativa en el Imperio romano y capital de Lusitania, una de las provincias en que se dividió definitivamente la Península Ibérica y un aspecto importantísimo fue la adopción de la lengua del Imperio, base de todos las futuras lenguas romances peninsulares.
La capital de la provincia de Lusitania, Emerita Augusta, se convirtió pronto en una ciudad rica y brillante, que en nada tenía que envidiar a las otras dos capitales de provincia hispanas, Tarraco y Corduba. Tenía una amplia y cuidada red de comunicaciones que la cruzaban para enlazarla con las restantes capitales de provincia y con otras ciudades; así, la Ruta de la Plata unía Asturias con Emerita y con Itálica; otras rutas conducían a Corduba; otras a Olisipo, a Conimbriga, pasando por el famoso puente de Alcántara. Mérida canalizó el comercio y la vida de la provincia hacia Roma, norte de África y Grecia. No cabe duda que se alcanzó un alto grado de bienestar. Esto lo demuestra el circo de Mérida, capaz de acoger a 30.000 espectadores. Se estima que su población llegó a superar los 50.000 habitantes en época romana. Fue la 9ª ciudad más importante de su época en todo el Imperio romano, incluso más que Atenas.
Vespasiano dio otro paso en la romanización al conceder el derecho de ciudadanía latina a todos los habitantes de la península ibérica, facilitando de este modo el que los hispanos pudieran acceder a un cargo público. En el siglo III d. C. comenzaron los problemas. Bandas germánicas, constituidas por bárbaros, saquearon la provincia a su paso. Ello aconsejó fortificar las ciudades; de este tiempo datan las murallas de Mérida, Coria y Cáceres. El temido peligro llegaría en el s. V, dejando a la provincia abandonada y en ruinas. La ciudad de Norba Caesarina se extinguió. Otras, como Augustóbriga, Cáparra y Iulipa cayeron en el olvido, a pesar de quedar en pie formidables monumentos.